La historia departamental, al menos desde los registros escritos, comienza en los albores del siglo XIX con la instalación del Fuerte construido en la ribera del río Diamante por instrucciones del entonces virrey Rafael de Sobremonte, que encomendó la tarea a un militar y un fraile y éstos llevaron a cabo en 1805.
Así nació Villa 25 de Mayo, creada formalmente el 2 de abril de 1805 por disposición de las autoridades coloniales de entonces que llevaron a cabo el portugués Miguel Telles de Menezes y el fraile Francisco Inalicán, de origen mapuche, construyendo “un fuerte o baluarte” para proteger a los habitantes de los malones que llegaban desde el sur.
El enclave original era la margen norte del Río Diamante, con la idea de cortar el paso hacia el norte de Mendoza a los malones que, desde el sur, incursionaban para saquear los poblados. Por este motivo, los gobernadores de aquella época organizaron una serie de defensas para detener estos avances y construyeron una serie de fuertes, como el de San Carlos, que no dieron resultado.
Casi un siglo más tarde, el 2 de octubre de 1903, la Legislatura Provincial convirtió en ley el proyecto del Poder Ejecutivo Provincial que disponía el traslado de las autoridades y organismos públicos de Villa 25 de Mayo a la Colonia Francesa, convirtiendo de esa manera a la Colonia en cabecera del departamento.
El territorio departamental abarcaba por entonces la totalidad de los actuales General Alvear y Malargüe, escindidos de San Rafael por razones vinculadas a su desarrollo y a la necesidad de la región de sumar voces en la Legislatura de Mendoza, donde hoy cuenta con 18 representantes.
Pero lo que marcó un hito en el desarrollo local fue la llegada del ferrocarril en noviembre de 1903 que, junto con el traslado de la cabecera, determinaron un nuevo perfil económico que mutó del modelo agrícola – ganadero tradicional al de la producción vitivinícola y frutícola que mantuvo su hegemonía hasta mediados de la década del 50 del siglo pasado, cuando empezó a declinar hasta hacer eclosión en la década del 90.
En 1910, según los registros oficiales, en San Rafael operaban 92 bodegas, la mayoría de ellas con menos de 500 hectolitros de capacidad que despachaban la totalidad de su producción a Buenos Aires por ferrocarril. El secreto de la prosperidad fueron un conjunto de medidas estatales sumadas al aporte de actores del sector privado, que destinaron tierras fiscales a la producción, las dotaron de derechos de agua y aportaron beneficios a los productores vitivinícolas.
La historia reciente muestra la crisis de ese sector que llegó de la mano de los excedentes, la reconversión de viñedos o su reemplazo por frutales de carozo, la crisis del sector productivo y la incidencia creciente de la actividad turística en la economía regional.